四川大学华西医院康复医学中心何成奇团队：骨坏死中骨稳态机制及诊疗进展综述

骨坏死，也被称为缺血性坏死或无菌性坏死^[1]，其中股骨头和下颌是骨坏死中最易受影响的部位^[2-3]。目前，骨坏死相关的危险因素及流行病学尚缺乏系统性总结，与骨稳态相关涉及的机制尚不清晰，且目前尚无优效治疗推荐。因此，我们展开了系统检索与综述工作。在本综述中，我们总结了骨坏死的危险因素以及导致骨稳态受损的机制。我们把已发现的表型与机制进行了关联，并对当前治疗进行了分层总结，最后提出了未来发展趋势。

首先，研究团队通过表格分类整理出三类危险因素及其流行病学数据，分别为：① 疾病及怀孕相关：如系统性红斑狼疮、急性淋巴细胞白血病、镰状细胞病、人类免疫缺陷病毒、肿瘤、糖尿病等；② 创伤或手术：如骨折、拔牙及牙周炎后拔牙；③ 酒精或药物使用：如饮酒、双膦酸盐/地诺单抗及糖皮质激素等。

此外，研究团队详细总结了骨坏死中与骨稳态相关的机制（图1）。表型涉及成骨细胞、骨细胞和骨髓间充质基质细胞的凋亡、破骨细胞的功能障碍、免疫和炎症反应、脂肪生成分化、细胞衰老、血液学损害和纤维化，机制包括磷脂酰肌醇3-激酶-AKT-mTOR通路、BCL-2-BAX-Caspase 3信号通路、SLC7A11/GPX-4信号通路、含溴结构域蛋白9（BRD9）、ERK/STAT3信号通路、OPG/RANKL/RANK信号系统、Frizzleds受体蛋白家族、CD44以及HIF-1α/VEGF通路。

随后，研究团队全面总结了近10年有关骨坏死预防与治疗的临床研究，并分层归纳了治疗路径（图2）。疾病的预防包括定期评估、避免危险因素、患者教育以及使用扩血管药物等。股骨头坏死的保守治疗包括高压氧治疗、体外冲击波、电刺激、辅具等康复手段；药物相关性颌骨坏死的保守治疗包括高压氧治疗、抗生素、抗菌漱口水等。股骨头坏死的手术治疗措施包括髓芯减压、骨搬运、截骨术、半髋关节置换、（含骨水泥）全髋关节置换；药物相关性颌骨坏死的手术治疗措施包括清除坏死区域及围术期抗生素治疗。可联合应用的细胞疗法包括骨髓浓缩物、骨髓单核细胞、骨髓间充质基质细胞、富血小板血浆及生长因子。

最后，研究团队结合多年诊疗经验及检索结果指出当前研究不足及未来发展趋势（图3）。局限性包括未确定的危险因素、与原发疾病相关的复杂机制、缺乏优效治疗、再生医学证据不足以及转化医学的障碍。正在进行的研究和未来研究应集中于阐明危险因素和识别新的治疗靶点、进行高质量临床试验、规范细胞治疗的标准与质量控制、更新临床实践（结合保守治疗、手术和再生医学等），通过开发药物疗法、组织工程和纳米技术加速转化医学。

图1　与骨坏死相关的骨细胞和血管的表型及分子机制

图2　当前骨坏死的预防和治疗

图3　骨坏死研究局限及未来研究发展趋势

陈林教授：该综述系统、全面地梳理了骨坏死领域近10年的重要进展。其科学性体现在不仅宏观呈现了骨坏死的病理演变，更深入探讨了RANK-RANKL、JAK/STAT3等前沿信号通路在骨稳态失衡中的作用和具体分子机制；其重要性在于提出了分层诊疗的思路，明确了早期干预对于保髋治疗的决定性意义。该研究对临床实践具有显著的转化指导价值，尤其是关于细胞疗法联合微创手术的总结，为制定下一代个性化保髋方案提供了理论支撑。

研究心得

本文灵感源自一次团队讨论，讨论主题是针对骨坏死的病理特征及现有治疗方案。我们在查阅文献时发现尽管该领域研究逐年增加，但缺乏从“发病机制-危险因素-治疗方案-转化医学”这一串联逻辑出发、全面阐述骨坏死的框架。加之，骨稳态在骨相关疾病研究中处于核心角色，因此我们开始着手本文构思。在撰写这篇长篇综述的过程中，我们认识到骨坏死绝非简单的血管阻塞，其背后是复杂的微环境失衡。最终我们决定从海量、碎片化的文献中，构建出“骨稳态”框架的思考路径与抉择。

将这一逻辑框架落地为综述的难点在于对大量碎片化信息的整合与重构。我们通过查阅数千篇文献，保留下报道了骨坏死疾病机制、危险因素、流行病学、干预性临床试验以及具有转化潜力的临床前研究的文献。接下来，我们通过逻辑划分将文献归类，并提取了原始研究的关键结论。高度浓缩现有研究后，我们进行了图像绘制，以提升本文可读性。在归纳总结中，我们发现骨坏死疾病的治疗不是单个学科的范畴，而是康复医学、骨科学、材料学、分子生物学等多个学科的深度交叉。于是，在未来发展中我们提出通过开发药物疗法、组织工程和纳米技术加速转化医学。

文章能被接收，我们认为其关键在于从疾病发展的分子机制出发，逐渐深入主题，内容贴合临床，总结现有治疗，让初学者快速了解疾病干预方案；并分析现有治疗尚不足以治愈骨坏死的原因，提出未来可能的发展趋势，为骨坏死的未来治疗提出新的可能性。这种以临床需求为导向、基于循证的方法为本文增添光彩。

投稿心得

本文首次投稿选择了Cytokine & Growth Factor Reviews，由于该期刊综述常为邀稿，我们选择了写proposal给主编，征求投稿意见。1周内主编给予了积极回复，我们进行投稿，但最终编辑认为论文中分子机制篇幅不足，建议我们扩大分子机制篇幅后重新投稿。团队讨论后认为，本文虽从分子机制出发，但疾病现有治疗及危险因素仍对全面认识骨坏死有帮助作用，于是选择了更换期刊投稿。

考虑到本文既有康复学、外科学内容，又有分子机制，可以尝试外科相关期刊，于是我们向International Journal of Surgery进行了投稿。International Journal of Surgery是一本综合性外科学期刊，收录内容覆盖基础研究以及临床研究，在外科（Surgery）类别中排名第5位，属于Q1区。

本综述的发表历经了5个月漫长周期，过程充满挑战。文章经历了4轮严格审稿，期间专家人数不断增加（累计新增8名外审专家），每一位专家都从不同专业背景提出了极其犀利的意见。主要集中在三方面：第一，危险因素应该与流行病学进行结合，清晰地为读者展示各类因素带来的风险比；第二，对现有治疗措施进行对比；第三，对于未来展望的内容希望更加具体。面对海量的审稿建议，我们视其为提升文章质量的绝佳机会。每一轮修改我们均补充、更新了大量图表。采用表格形式将危险因素分类、具体因素以及具体流行病学一一对应，并同时对治疗措施、疾病分期、潜在机制、治疗效果与局限性进行总结；增加图片将现有研究局限以及未来发展趋势进行归类呈现。通过不断迭代，我们最终成功构建了骨坏死骨稳态研究的全景图且获得审稿人的认可。

这次经历告诉我们，在跨学科领域进行综述撰写时，逻辑的严密性至关重要。清晰的框架、层层递进的逻辑、高度凝练内容的图片不仅能帮助我们提升总结表达能力，也能使得读者对研究内容一目了然且印象深刻。