华西医院康复医学中心/康复医学研究所何成奇/杨霖教授团队研发自适应自修复双网络水凝胶实现骨关节炎后软骨不规则缺损的适形填充 ...

2026-9-30 23:51| 发布者: 沙鑫| 查看: 29| 评论: 0|来自: 大刊论文解读

摘要: 四川大学华西医院康复医学中心/康复医学研究所何成奇教授/杨霖教授团队联合中国科学技术大学崔昆朋教授于2026年7月29日在Biomaterials发表文章“Geometrically Adaptive Hydrogel Attenuates Osteoarthritis via Met ...

四川大学华西医院康复医学中心/康复医学研究所何成奇教授/杨霖教授团队联合中国科学技术大学崔昆朋教授于2026年7月29日在Biomaterials发表文章“Geometrically Adaptive Hydrogel Attenuates Osteoarthritis via Metabolic Reprogramming and Defect Sealing”（扫描二维码阅读原文）。团队成功开发一种具有“几何自适应”能力的注射型双网络水凝胶。该材料具有良好的生物安全性，能“适形”填充骨关节炎（OA）关节软骨面不规则缺损，并通过调控PI3K/Akt通路改善炎症微环境，促进软骨修复。动物实验显示仅需单次关节腔注射，即可实现软骨与软骨下骨的双重保护并改善步态。

骨关节炎（OA）造成的关节软骨缺损常呈现溃疡状态，其大小、深浅及形态极不规则。在复杂的关节腔动态负荷与持续炎症微环境双重作用下，软骨细胞常发生代谢紊乱，导致软骨基质进行性退变。单纯采用刚性材料支架干预很难实现不规则缺损的严密贴合，且难以逆转局部的炎症代谢失衡，这一直是软骨再生康复领域一项巨大挑战。为此，本团队拟构建一种兼具几何自适应特性的注射型双网络水凝胶，旨在通过微创注射较好地填充不规则缺损，同时利用其仿生微环境调节 PI3K/Akt 信号轴，进而改善软骨细胞代谢紊乱，促进软骨再生。
基于“功能协同”设计理念，本研究将聚N-异丙基丙烯酰胺（PNIPAAm）接枝于明胶（GEL）主链构建温敏网络，随后将其与含醛基的氧化透明质酸（oxHA）及含氨基的羧甲基壳聚糖（CMCS）混合，利用席夫碱反应形成动态共价交联，从而制备出新型复合水凝胶（PNIPAAm-g-GEL/CMCS/oxHA）。流变学及理化性能表征结果显示，该复合水凝胶具备优异的剪切变稀特性以适应注射操作；其相变温度适宜，可在接近体温（约32℃）环境下快速原位成胶。此外，动态共价键的引入赋予了该材料适宜的机械压缩性能及自主愈合能力。
在离体大鼠膝关节软骨缺损模型评价中，观察到该材料在室温（低于其相变温度）下保持着良好流动性，能顺应并紧密贴合不规则软骨缺损边缘，在升温固化后实现对缺损区的有效物理封闭。在体外机制探讨环节，研究利用 IL-1β 诱导软骨细胞以模拟 OA 炎症微环境。转录组学（RNA-seq）与蛋白免疫印迹实验提示，该材料仿生基质能在一定程度上抑制由炎症诱导的 PI3K/Akt 信号通路异常激活，显著下调 MMP-13（分解代谢标志物）的表达，同时促进 SOX9 及 COL2A1 等合成标志物的表达，提示其有助于引导软骨细胞向成软骨方向分化，实现细胞代谢重编程。
为进一步验证体内疗效，研究构建了前交叉韧带切断诱导的大鼠OA模型。得益于双网络结构带来的低溶胀率与适中的体内降解率，该材料在关节内表现出良好驻留能力（有效滞留时间>14 d）。干预 8 周后，经过大体观察、HE、甲苯胺蓝及番红O-固绿组织学染色、免疫组织化学以及 Micro-CT 等多项检测指标分析显示，单次注射水凝胶即可有效延缓软骨基质退化，保持软骨表面相对平整，并对软骨下骨的骨小梁微结构起到一定保护作用。此外，步态分析发现大鼠因OA导致的异常步态也得到一定程度改善。
综上，本研究成功构建了一种兼具几何自适应与自修复特征的双网络水凝胶。该材料不仅能对不规则软骨缺损有效填充，还可改善 OA 病理微环境下的细胞代谢失衡，为其临床用于微创修复OA软骨缺损奠定了实验基础。
图1 　研究设计示意图

专家点评

侯景明教授：本研究针对OA后不规则软骨缺损，设计并构建了一种温敏自适应双网络可注射水凝胶，具有一定创新性与临床转化前景。在科学性与重要性层面，研究尝试拓展传统水凝胶 “被动填充” 或 “单一载药” 的设计思路，探讨了物理支撑与局部微环境调控协同发挥作用的潜在机制。研究初步梳理了“材料微环境-机械信号-胞内通路-细胞稳态”的作用路径，并提出了“几何适应+代谢调节”的双功能协同策略，较好地契合了OA病理中力学失稳与炎症代谢紊乱并存的复杂特点。
在应用价值方面，该成果与临床微创干预的趋势相符。其可注射特性有助于减轻干预创伤、简化操作，且材料的理化性能较好地适应了关节腔的动态力学环境。基于其在动物实验中表现出的体内滞留能力与生物安全性，该水凝胶为探索减少注射频次的长效干预模式提供了可能，有望在一定程度上改善患者依从性，并为术后早期康复介入提供了基础的力学支持。未来，若能在大型动物模型中得到进一步验证并探索规模化生产工艺，该研究有望为OA软骨缺损的微创修复提供一种具有参考价值的新策略。
侯景明，陆军军医大学第一附属医院（西南医院）康复科主任，中国人民解放军创伤治疗康复中心主任，重庆市脑机接口康复工程研究中心主任，博士生导师/博士后合作导师，军队高层次科技创新人才、陆军名师，重庆市英才、重庆市中青年高端医学人才、重庆市学术技术带头人，重庆市青年名医。现任中华医学会物理医学与康复分会委员、重庆市医学会物理医学与康复分会主任委员、中国康复医学会创伤康复专委会常委、中国康复医学会脑机接口与康复专委会常委、中国康复医学会冲击波治疗专委会常委、中国医师协会神经修复学专业委员会副组长等职务。主持国家自然基金项目4项、军队重点项目2项，省部级项目4项，总科研经费1500余万元。发表SCI论文30余篇，获批发明专利6项。获重庆市科技进步二等奖、中国康复医学会科学技术一等奖、二等奖等奖励。
作者心得

研究心得
这项研究的灵感源于临床工作中的观察与思考。在OA进展过程中，关节软骨面通常不平整，且缺损形状极不规则，传统预制支架很难做到严丝合缝地贴合。同时，OA患者关节腔长期处于炎症微环境，单靠无生物活性材料支架进行物理填充，往往无法遏制炎症环境对新生软骨组织的持续破坏，导致修复效果难以长效维持。因此，我们设想能否设计一种既能经关节腔注射后原位成胶、自适应填充，又能主动改善局部炎症代谢微环境的材料。这也成为研究锁定“可注射+自适应+代谢调控”的初衷。
在材料设计过程中，如何平衡水凝胶的“注射流动性”与和成胶后的“力学耐摩擦性”成为一大难题。为了让材料在常温下能顺滑推注，进入体温环境后又能迅速凝固并承受关节腔的机械摩擦，我们参考文献，反复调整温敏单体与明胶接枝比例以及动态共价交联体系的浓度配比，最终确定了利用温敏单体结合羧甲基壳聚糖等形成双网络结构的方案。
回顾文章发表过程，能够顺利被接收，主要得益于“问题导向”和“学科交叉”的设计逻辑。研究没有盲目追求堆砌复杂材料，而是立足于尝试解决康复临床中软骨缺损修复的实际难题，将高分子材料学手段与临床需求相结合，这种思路在同行评议中得到了较好反馈。

投稿心得
这次投稿我们选择了Biomaterials。作为生物材料领域的传统老牌TOP期刊之一，它对研究的创新性和临床转化潜力有较高要求，这与我们课题的定位比较契合。
稿件于2025年12月中旬投出，2026年5月下旬收到一审意见，审稿周期约半年，共收到2位审稿人十几条意见。根据意见，我们补充了3个实验。其中比较耗费精力的是温敏水凝胶的应力应变测试。由于凝胶接触到万能材料试验机（UTM）的冷金属台面时容易发生液化，常规测试难以进行。为此我们设计并制作了一个“外筒温水保温、内筒载胶”的双层辅助装置，借此完成了审稿人要求的力学测试。
我们在6月下旬提交了修回稿，7月22日文章被接收，1周后正式上线。回顾这次投稿，文章能被接收，主要在于研究抓住了现有材料难以贴合不规则软骨缺损这一实际问题，以及针对OA后关节腔内炎症微环境影响软骨修复，给出了相应的材料学设计方案。我们也高度重视审稿人的每一条审稿意见，极其认真地答复，并补充实验。
共同作者
何成奇，四川大学二级教授、华西医院一级专家，华西医院康复医学中心学科主任/华西医院康复医学研究所所长，国务院政府特殊津贴专家。中国康复医学会副会长、中华医学会物理医学与康复学分会前任主任委员、中国医师协会康复医师分会副会长、四川省学术技术带头人、四川省卫健委首席专家。主持科技部0305国家重点科技项目（攻关）计划1项、国家自然科学基金项目7项；以第一与通信作者发表SCI论文126篇，主编专著与本科教材23部。培养硕士、博士研究生85人，博士后21人。获中国医师奖、中国优秀科技工作者、香港理工大学荣誉教授、华夏医学科技一等奖、中国康复医学会科技一等奖、教育部科技进步二等奖、亚洲医院管理银奖等。
通信作者
杨霖，博士，主任技师，硕士研究生导师。现任四川大学华西医院康复医学中心副主任、四川大学华西医院康复医学研究所物理治疗研究室主任。担任成都高新医学会康复治疗专业委员会主任委员。作为何成奇教授研究团队的主要成员之一，主要从事骨关节功能障碍的康复治疗相关工作，创新性构建了PANC康复治疗体系，围绕骨关节康复相关领域的基础与临床方向开展临床诊疗、教学及科研工作。主持省部级科研项目3项，发表SCI论文20余篇，主编、副主编学术专著5部。
共同通信作者
崔昆朋，中国科学技术大学教授、博士研究生导师，国家海外高层次青年人才项目获得者。2015年获博士学位，师从李良彬教授。2015-2022年，在日本北海道大学龚剑萍教授课题组历任JSPS研究员、博士后和助理教授。2022年4月回中国科大任职。研究方向为同步辐射原位研究方法、先进高分子薄膜加工、高强韧材料。近年在Chemical Review、PRL、PNAS、Macromolecule 等期刊发表SCI论文70余篇。获教育部自然科学二等奖（第2）、中国化学会高分子成型加工 “新锐创新奖”、中国材料学会高分子材料与工程青年科技奖、Elsevier冯新德高分子论文提名奖。主持基金委联合（重点）、海外青年人才、面上等项目10余项。
第一作者
张金龙，四川大学华西医院/华西临床医学院康复医学与理疗学博士，皖南医科大学第一附属医院（弋矶山医院）康复医学科行政副主任、教学主任、规培导师、副教授、硕导、副主任医师等。国际全球卫生学会会士、中国医药教育学会康复装备发展转化工作委员会常委、中国康复医学会运动康复分会委员、中国康复医学会老年医学分会青委会常委、安徽省康复医学会高压氧分会常委、安徽省医学会医疗事故（损害）技术鉴定专家库成员、《康复学报》青年编委等。长期深耕肌骨康复临床与基础研究，脊髓损伤并发症防治。重点开展软骨与骨再生康复、运动损伤功能重建、远程康复及数字（数智）康复等研究。主持及参与各级别课题数项，以第一/通讯作者在Biomaterials、Chin Med J 等期刊发表学术论文30余篇。
共同第一作者
查鑫蒙，中国科学技术大学2022级化学与材料科学学院高分子材料与工程专业本科毕业，现攻读2026级清华大学化学系全日制博士研究生。曾获中国科学技术大学校优秀毕业生、中国科学技术大学优秀学生金奖等荣誉奖励。主持大学生创新创业计划1项。并获校优秀项目，相关成果发表于Biomaterials。