华西医院康复医学中心魏全教授团队和老年与免疫机制研究室付琛颖副研究员团队：脉冲电磁场是治疗动脉粥样硬化的新途径 ...

动脉粥样硬化是一种涉及多细胞互作与炎症因子激活的慢性炎症性疾病，其导致的死亡人数占全球总死亡人数的三分之一。其中，内皮细胞焦亡是该疾病启动的关键环节，而NLRP3炎症小体的激活可诱导内皮细胞焦亡过程，并释放IL-1β、IL-18等炎症因子，最终加速动脉粥样硬化斑块的形成。PEMFs作为一种非侵入性物理治疗手段，已被证实具有血管保护作用，包括抑制急慢性炎症、改善血管稳态、降低血压以及升高一氧化氮水平等。然而，PEMFs是否对动脉粥样硬化有治疗作用及其机制如何亟待进一步探索。

围绕“PEMFs可能通过抑制NLRP3炎症小体介导的细胞焦亡发挥抗炎作用，进而实现对动脉粥样硬化的治疗效果”这一科学假说，本研究采用层层递进的研究设计展开探究：

首先，为明确PEMFs是否对动脉粥样硬化具有治疗作用并找到有效干预参数，团队通过体内外实验筛选不同参数组合。研究结果显示15Hz/1.5mT的PEMFs参数方案干预动脉粥样硬化模型小鼠及细胞，具有更好的治疗效果，不仅能显著抑制动脉粥样硬化斑块的形成，有效降低血管通透性。还能恢复细胞活力，抑制细胞焦亡的发生。

随后，为明确该治疗作用的核心靶点，团队构建了NLRP3全敲小鼠模型及血管内皮细胞特异性NLRP3敲低实验体系，研究结果证实：PEMFs的抗动脉粥样硬化作用关键在于抑制NLRP3炎症小体的异常激活，通过减少内皮细胞焦亡，最终延缓动脉粥样硬化的疾病进程。

进而，为进一步挖掘PEMFs抑制NLRP3炎症小体的上游机制，团队从两个关键层面开展了探索：①细胞能量层面。研究结果显示PEMFs干预可有效改善动脉粥样硬化相关的线粒体功能异常，提示其抗炎及抗斑块形成作用可能通过改善线粒体功能障碍来实现，这为阐明PEMFs调控炎症通路的上游机制补充了重要实验依据；②细胞机械感知层面。研究结果揭示了全新调控通路（图1）：PEMFs可显著改善内皮细胞形态异常，具体表现为细胞形态舒展、细胞刚度减少以及细胞膜张力降低，进一步研究证实，瞬时受体电位香草酸亚型4（TRPV4）机械敏感通道在这一磁场信号转导过程中发挥关键调控作用。

总体而言，本研究发现了治疗动脉粥样硬化的非药物、非侵入性治疗方法——PEMFs，并明确了其干预机制，发现PEMFs可通过调控膜张力，下调NLRP3炎症小体表达，进而抑制动脉粥样硬化的进展（图2）。

图1　内皮细胞膜张力和TRPV4机械敏感通道参与Ox-LDL/HFD诱导的内皮损伤

图2　PEMFs治疗动脉粥样硬化的机制示意图

陈林教授：动脉粥样硬化是一类重大公众健康问题，四川大学华西医院魏全教授/付琛颖副研究员团队在Signal Transduction and Targeted Therapy发表的最新研究聚焦脉冲电磁场对动脉粥样硬化的治疗作用，并深入探讨其作用机制及临床应用的潜力，为该类疾病治疗提供了新思路。该研究从体内外模型构建、参数筛选、机制探索到临床样本验证，形成了较为严谨的逻辑闭环。研究综合运用脂质组学、蛋白组学、细胞分子生物学及生物物理学等多学科的先进技术手段，揭示了脉冲电磁场通过调控TRPV4-线粒体功能-NLRP3炎症小体轴抑制内皮细胞焦亡的新机制。总体而言，这项研究全面地揭示了非侵入性脉冲电磁场在动脉粥样硬化治疗中的潜力，为此项无创、安全的物理因子治疗在后续临床研究提供了实验支撑，具有重要的临床应用潜力，为动脉粥样硬化和抗炎治疗的研究提供了新的方向和思路。

研究心得

鉴于动脉粥样硬化带来的重大临床负担及现有治疗方法的局限性，迫切需要有的治疗方案。虽然大量研究发现PEMFs具有血管保护作用，包括抗炎、改善血管稳态、降压等。然而，PEMFs在动脉粥样硬化治疗中的研究报道较少。

当前PEMFs已表现出治疗急慢性炎症性疾病的潜力，通过文献检索，我们发现PEMFs对动脉粥样硬化的治疗作用及深层机制研究较少，这促使我们确定开展此项研究。但由于相关研究较少，无法参考前人证据充足的参数方案，因此我们从炎症性疾病入手，广泛检索涉及类风湿炎症、骨关节炎等疾病的研究报道，最终筛选出三组研究较多的参数方案，进行动脉粥样硬化治疗的筛选实验。

这篇文章能够成功发表，主要是首次将外部电磁场信号通过力学感受器与胞内生物学效应联系起来，为动脉粥样硬化的靶向治疗或非药物非侵入治疗提供了新方向。

当前研究还局限在基础实验阶段，未来需要设计多中心大样本量的临床队列研究进一步验证PEMFs的有效性和安全性。

投稿心得

我们将本研究投稿至Signal Transduction and Targeted Therapy，其作为基础机制与转化医学结合的高质量期刊（中科院1区，IF：52.7），收录范围与我们的研究方向（力学信号→机械感知→线粒体功能→动脉粥样硬化）高度契合。本稿件通过了编辑的初审并成功送外审，历经7位审稿专家，外审专家们主要指出研究内容涵盖面较广，部分机制探究不够深入；并对动物实验和功能验证部分的研究设计提出了具体而专业的建议。针对审稿人和编辑的意见，我们逐条进行了详细回应，补充了多项关键实验进行功能验证，进行了深入的机制探索，最终经过四次返修后得以正式接收。

回顾整个评审过程，我们深刻体会到机制探索的严谨性，需要多层面多手段的进行验证，尤其是关键作用靶点的探索上，更应进行双向验证，来明确靶点的特异性。尽管过程漫长而复杂，但在审稿人和编辑的专业指导下，本研究的整体质量得到了实质性提升，也为我们积累了珍贵的研究经验。